As se produce el frmaco que viene a revolucionar el mundo del lupus

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7:00 am. Sdertlje (Suecia). Las mquinas se ponen en marcha para producir un nuevo medicamento contra el lupus que ser distribuido a diversos pases. Apenas un par de horas antes en Tokio (a las 12 del medioda hora local), una joven que llamaremos Kaori estaba en el hospital recibiendo una dosis por va intravenosa. Tres horas ms tarde en Viena, Ilse recibir la suya. Y como ellas, muchos otros pacientes de los 5 millones que sufren lupus en el mundo podran verse beneficiados de este prometedor tratamiento.

El frmaco se llama anifrolumab y es comercializado como Saphnelo por AstraZeneca que, coincidiendo con el Congreso Europeo de Lupus celebrado en Estocolmo la semana pasada, invit a algunos de los mejores especialistas en lupus de Espaa y a EL MUNDO a visitar las instalaciones de esta planta de produccin sueca, la ms grande de AstraZeneca. Concretamente, el Sweden Biologics Center (SBC), donde se producen los medicamentos biolgicos como este contra el lupus.

Por si alguien se imagina humo saliendo de probetas y trajn de cientficos trayendo y llevando frmulas mgicas, nada ms lejos de la realidad. Imposible encontrar un escenario ms asptico, tranquilo y limpio -todo es tan pulcro que se podra comer en el suelo-, no por aquello del orden y la quietud nrdica (que tambin), sino por tratarse de frmacos biolgicos que requieren un control extraordinario de todo el proceso para evitar la contaminacin.

Los frmacos convencionales estn hechos de molculas pequeas a partir de componentes qumicos, mientras los biolgicos tienen molculas hasta 1.000 veces ms grandes y se obtienen a partir de organismos vivos o de sus tejidos. Al fabricarse en clulas vivas, cada etapa del proceso debe estar controlada exhaustivamente. Las clulas pasan por un biorreactor, varias cromatografas… De forma breve y en cristiano: se cultivan y multiplican, las purifican para separar las protenas deseadas, se elabora la formulacin y se rellenan viales y jeringas con ella. El producto llega congelado a 70 grados bajo cero desde Gaithersburg, EE. UU., y en Sdertlje realizan el relleno y envasado. Al ser ms sensibles a las temperaturas y la luz, se debe mantener la cadena de fro todo el proceso.

Para acceder a las tripas de esta planta debemos vestirnos de forma especial y seguir un protocolo. Paso a paso, dejamos nuestro calzado, nos lavamos las manos, las secamos y aplicamos gel hidroalcohlico. Nos ponemos calcetines, un mono de un solo uso que cubre todo el cuerpo y tapamos el pelo con un gorro y la barba, en caso de tenerla, con mascarilla. Pasamos una lnea amarilla marcada en el suelo y es ah donde nos ponemos un calzado especial sin cordones, y volvemos a echar gel en nuestras manos.

Pasamos por una sala de despresurizacin y el recorrido nos lleva a seguir los pasos del frmaco: vemos las grandes cajas de cristal (isolator) en las que se rellenan los viales. Para manipularlos los operarios introducen la mano en unos guantes aislantes conectados a esas cajas, de forma que el producto siempre est en un entorno estril y cerrado, nunca en contacto con las personas ni con el aire. Una vez llenos y sellados los viales y jeringas, antes del embalaje se realiza una inspeccin visual. A travs de un visor, una persona revisa, una a una, cada jeringa o vial, a razn de unas 15 por minuto. Ante el ms mnimo defecto se retira ese producto para destruirlo luego. Es un proceso complejo y un poco lento, pero en realidad esa persona est haciendo un valioso trabajo: entrenar a una inteligencia artificial que sigue todo el proceso y llegado el momento podr inspeccionar hasta 400 viales por minuto.

Cuando dejamos esta parte de la planta, nos descalzamos antes de cruzar de nuevo las lneas amarillas, depositamos el mono y dems materiales que hemos usado en contenedores para reciclar y vamos a otra parte importante del SBC: los laboratorios donde se realiza el control de calidad. Antes, eso s, otro cambio de vestuario: esta vez una bata, unas gafas protectoras y nuevamente un calzado especial.

En la produccin de frmacos biolgicos pueden llegar a realizarse 250 test o ms (esterilidad, ausencia de agentes extraos y contaminantes, pH, comprobacin de funcionamiento de los dispositivos, verificacin para ver que no se han perdido aminocidos en el llenado…). En total, el proceso de fabricacin de estos frmacos es de cuatro a seis semanas, un tiempo de procesos milimtricos que acaban mejorando la vida de pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES).

Qu es el lupus?

El LES es una enfermedad autoinmune sistmica, es decir, que puede afectar a cualquier rgano del cuerpo y se produce porque el paciente fabrica anticuerpos en exceso que atacan sus propias clulas. Lo llaman el gran imitador porque puede simular otros procesos. “A veces son sntomas que se pueden banalizar como fatiga, cansancio, dolor articular… y se pueden atribuir a otras causas. Es muy heterognea y dependiendo de cmo se presente, a veces es muy difcil de diagnosticar ya que no hay una prueba como en el caso del colesterol, por ejemplo. Tenemos que basarnos en manifestaciones analticas y clnicas”, apunta Andrs Gonzlez, internista del Hospital Ramn y Cajal de Madrid.

“El 95% de los pacientes tienen manifestaciones articulares, y luego tambin es tpico lo hematolgico y lo cutneo. Hay varios tipos de afectacin cutnea, pero la que ms se asocia es lo que se conoce como alas de mariposa, un enrojecimiento en las mejillas por exposicin solar“, advierte Mara Galindo, jefa de seccin de Reumatologa del Hospital 12 de Octubre de Madrid, que contina: “La exposicin solar nos mata clulas en la piel, en los pacientes con lupus esa suciedad que sueltan las clulas que se mueren pueden actuar como antgenos que activan la inmunidad innata y luego la inmunidad adaptativa: el interfern activa las clulas dendrticas, stas a los linfocitos T, stos al linfocito B y en ltima instancia se producen los anticuerpos. Pero todo se retroalimenta, lo explicamos por fases pero es todo una orquesta. El problema en el lupus es que se ha desregulado esa orquesta“.

Hay tantos lupus como personas que lo sufren. En Espaa, se estiman unos 82.000 pacientes, segn los resultados del estudio de prevalencia de las enfermedades reumticas en la poblacin adulta, Episer, de la Sociedad Espaola de Reumatologa. En algunos casos hay manifestaciones graves, como muerte o ingreso hospitalario, y en otros se da un lupus incompleto, “un lupito lo llamamos”, dice Gonzlez. Pero el 50% de estos pacientes son hospitalizados en alguna ocasin y con largas estadas ya que sufren brotes. Estos brotes producen un gran dao que es irreversible (tienen una esperanza de vida de 10 aos menor por el impacto de su enfermedad). En el dao acumulado uno de los factores que ms influye son los corticoides. “Los pacientes que estn crnicamente con corticoides acaban con osteoporosis, cataratas, prdida de masa muscular… Lo que pasa es que cuando hay un brote, el corticoides te salva el momento agudo”, destaca Galindo.

Las causas no estn claras. Hay factores genticos, ambientales (exposicin al sol, medicamentos), hormonales (un embarazo o un aborto)… Este ao un equipo de cientficos internacionales con participacin espaola encontr una mutacin en el gen TLR7, que se encuentra en el cromosoma X, lo que ayuda a explicar por qu es mucho ms frecuente en mujeres (9 por cada hombre). Suele aparecer entre los 15 y los 45 aos y la etnia tambin influye: es ms frecuente y grave en afroamericanos, asiticos y latinoamericanos.

Al margen de los corticoides que sirven para controlar los brotes, los tratamientos de base son los antimalricos (como la hidroxicloroquina, que se ha hecho tan famosa en la pandemia por Covid). Hay frmacos modificadores de la enfermedad como el metotrexato (el nico con indicacin para lupus) o el micofenolato (se empez a usar a raz del conocimiento en el trasplante renal para nefritis lpica, pero no tiene indicacin para el lupus). Hace poco se ha aprobado la voclosporina, un frmaco qumico que frena la activacin de las clulas T. En cuanto a frmacos biolgicos, se llevaba mucho tiempo usando rituximab (que tiene indicacin para artritis reumatoide pero no para lupus) y luego sali belimumab, un anticuerpo monoclonal frente a BLyS (un factor activador del linfocito B).

“En el lupus tenamos un poco la sensacin de desolacin porque nos fallaba aquello que nos funcionaba para otras enfermedades que tienen un mecanismo parecido. Y, por fin, ya se han diseado frmacos dirigidos a esta enfermedad”, subraya Gonzlez. En ese sentido, el nuevo frmaco, anifrolumab, tiene un mecanismo un poco diferente ya que no se dirige al linfocito B, sino al interfern. Adems su mecanismo de accin es bastante rpido. “Esto nos da un abanico mayor para utilizar con el paciente. Esperamos que al incorporarlo en nuestro arsenal teraputico podamos dar respuesta a los pacientes que no responden a otros tratamientos o que necesitan un mecanismo de accin ms rpido para controlar su enfermedad”, remata el internista.

Ni Galindo ni Gonzlez, que visitaron las instalaciones de AstraZeneca en Sdertlje, han participado en los ensayos clnicos. S lo ha hecho el doctor igo Ra-Figueroa, reumatlogo del Hospital Universitario Doctor Negrn de Gran Canaria, que tambin estuvo en la planta sueca. “Los ensayos son impecables, tienen un buen diseo, con un nmero importante de pacientes de diferentes etnias, localizaciones y pases, etc. Pero hace falta usarlo un tiempo en la prctica clnica. De los ensayos no puedo dar conclusiones porque vi pocos pacientes y al ser un ensayo doble ciego [se utiliza frmaco y placebo] ni los pacientes ni yo sabemos con qu est cada uno“.

Aunque la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprob el frmaco en marzo de este ao, en Espaa -que tiene mayor prevalencia que en otros pases europeos- an no est aprobado por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps), por lo que no hay apenas experiencia en la prctica clnica por ahora. “Se puede acceder a programas de acceso precoz a la medicacin, que se parecen a los programas de uso compasivo que se solicitan para esos pacientes en los que no funciona otra medicacin y crees que el frmaco les puede beneficiar. Es un programa muy restringido en el que hay que argumentar muy bien la solicitud. En Espaa hay muy pocos, algunos especialistas estn empezando a solicitar pero para un caso por centro como mucho”, seala el reumatlogo del hospital canario.

Ra-Figueroa apunta que en esa an pequea prctica clnica que van teniendo algunos profesionales a nivel internacional hay aspectos en los que anifrolumab puede tener beneficios adicionales. “Por ejemplo, en los trastornos cognitivos que tienen los pacientes de lupus, una especie de niebla mental, la neblina lpica. Es por el papel del interfern, hace tiempo que se sabe que cuando antes se trataba la hepatitis C con interfern algunos pacientes tenan trastornos de concentracin o estados depresivos. Tambin en la enfermedad cardiovascular, un tema no resuelto en los pacientes con lupus, que tienen ms riesgo de sufrirla, sobre todo si tienen nefritis. No hay evidencias que vengan de los ensayos clnicos, pero estoy seguro de que si el frmaco prospera se va a estudiar qu pasa con la enfermedad cardiovascular en los pacientes tratados con antiinterferones”, finaliza Ra-Figueroa.

Ensayo subcutneo en Espaa

Anifrolumab se administra mediante perfusin intravenosa cada 4 semanas. Pero sin duda algo que puede facilitar la vida de los pacientes, sobre todo teniendo en cuenta que suelen estar en plena edad laboral, es que pueda administrarse de forma subcutnea (mediante un pinchazo que se da con una pluma, una va de administracin ms cmoda). Precisamente en el Hospital del Mar (Barcelona) se est realizando el ensayo clnico Tulip fase 3 de anifrolumab subcutneo. “La va intravenosa nos asegura la adherencia al tratamiento, sobre todo tratndose de pacientes jvenes que a veces se ven superados por la enfermedad, pero a los pacientes les da mayor libertad”, explica Tarek Carlos Salman, adjunto de Reumatologa y coordinador de la Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas y Vasculitis de este hospital, adems de investigador principal de este estudio.

Por ahora no puede aportar datos del ensayo, en plena realizacin, pero el doctor Salman seala en conversacin telefnica a este peridico que anifrolumab “es un frmaco que va a revolucionar el mundo del lupus porque funciona muy rpido. El belimumab es un medicamento superseguro y supereficaz que evita brotes a largo plazo y tiene ya 10 aos de literatura mdica que lo avala. Es un frmaco que no da infecciones, no como anifrolumab que en los ensayos frente a placebo s se han observado. Pero hay que esperar unos seis meses para que funcione y en el caso de algunos pacientes, como chicas jvenes desfiguradas por la afectacin cutnea en la cara, entre otras manifestaciones, es muy duro. Anifrolumab parece igual de eficaz y seguro, pero mucho ms rpido”.

Salman cuenta la experiencia en vida real del doctor Pendleton B. Wickersham. “Asist a un foro el 22 de septiembre liderado por l, que tiene mucha experiencia con anifrolumab. Este doctor de San Antonio (EEUU) incluy en su momento a 500 pacientes en los ensayos de desarrollo de la molcula y ahora tiene una cohorte de 117 pacientes con LES tratados con este nuevo frmaco, ya que en EEUU est aprobado. l ha observado un control de una variedad de sntomas, no solo cutneos y articulares, una respuesta rpida en muchos pacientes, as como la reduccin de prednisona (corticoides) en la mayora de los pacientes (incluso disminucin gradual). Tambin se abord en el foro la seguridad en vida real del frmaco, con especial inters en Covid, herpes zoster e infecciones por el virus del papiloma y los participantes concluyeron que anifrolumab tiene un perfil seguro”.